关于IL-6检测的“另类”应用——CAR-T治疗监测

在过去的几十年里，癌症免疫疗法在利用和增强患者自身的免疫系统来对抗癌症方面取得了长足的进步。2017年，两款用于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、B细胞淋巴瘤治疗的CAR-T细胞产品正式获得FDA批准上市。CAR-T细胞疗法在临床治疗试验中展现了惊人的总体反应率（ORR）和完全反应（CR）。与手术切除、化疗、放疗等传统的癌症治疗方法相比，CAR-T疗法拥有诸多优点，治疗效果也更佳突出。

CAR-T的作用机制

嵌合抗原受体T细胞疗法（简称CAR-T疗法）是通过提取患者血液里自身的免疫T细胞，在体外给T细胞装上可以特定识别肿瘤细胞抗原的嵌合抗原受体（CAR），随后将CAR-T细胞回输到患者体内，CAR-T细胞借助CAR结构精准识别患者体内的特定癌细胞，与癌细胞结合后，再通过自我增值放大免疫疗效，最终杀灭所有癌细胞。

CAR-T的毒副作用

CAR-T细胞免疫疗法在治疗某些复发/难治性血液癌症方面取得了令人瞩目的成果，并且在过去十年中随着免疫疗法领域的发展而出现爆炸式增长。然而，严重且偶尔致命的毒性，尤其是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仍然是CAR-T临床应用上的难题。

1. 细胞因子释放综合症

细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）也被称为细胞因子风暴（Cytokine storm）。是CAR-T细胞输注后最常见的毒副作用。CRS通常发生在CAR-T细胞治疗后的第一周，发生率较高，超80％的患者发生3级及以上血液学毒性和几乎100％的免疫学毒性。多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗后CRS的发生率可高达90％。

早在1993年，Ferrara等人创造了“Cytokine storm”一词，用来描述异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的临床表现。CRS在流感和新冠肺炎大流行时也有所报道。CRS简单来说就是外来病原体或移植物激活机体免疫反应，免疫细胞分泌一些可诱导、召集促进免疫作用增强的炎症因子，这些因子募集和招募更多帮手。当病原体很顽强时，它会引起异常强烈的炎症因子反应。当这个因子强到自身免疫系统难以控制时，就形成了所谓的“Cytokine storm”，CRS发生后可能会造成多器官衰竭，甚至危及生命。

2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也称为神经毒性，是CAR-T细胞治疗后的另一种常见且独特的毒性。ICANS发生在高达67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，一般在CAR-T细胞输注后1至3周内出现，常与CRS相伴，偶尔也独立于CRS发生。

2017年Neelapu团队首先提出"CAR-T细胞相关性脑病综合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T细胞治疗过程中，部分患者出现的头痛、谵妄、震颤、精神状态改变、语言障碍等神经系统异常表现。2019年美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）进一步提出了"免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）"的概念，即包括CAR-T细胞在内的免疫治疗后，患者内源性、外源性T细胞、其他免疫效应细胞激活或参与而引起的一系列神经系统异常的临床表现。

IL-6检测与CAR-T治疗

循环细胞因子水平升高是CRS诊断的指标之一。研究显示促炎细胞因子——白细胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并发症患者中升高显著，表明IL-6在CRS和ICANS病程发展中起重要介导作用。

CRS的临床前模型显示，移植的人CAR-T细胞通过产生IFNγ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）激活髓系细胞，宿主骨髓细胞在与肿瘤和CART细胞共定位时释放大量IL-6和iNOS。骨髓细胞过度活化在ICANS的发展中也发挥重要作用。ICANS的非人灵长类动物模型显示，在CAR-T细胞给药后脑脊液中有高水平的IL-6和GM-CSF。

图1. CRS和ICANS中涉及的关键细胞和细胞因子

1. IL-6检测用于CRS监测

CAR-T治疗中国血液病相关专家共识指出：
1）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）CAR-T细胞输注时，若患者产生过敏导致的输注不良反应，应立即停止输注，立即进行抗过敏治疗和抢救，并同时检测CAR-T细胞制剂和患者外周血病原微生物，对患者外周血细胞因子、超敏C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎症指标进行检测。CAR-T细胞回输后，为预防CRS和其他相关并发症，应定期监测生命体征、血常规、凝血功能、肝肾功能、细胞因子（如IL-6、IFN-γ）、CRP等指标。

2. IL-6检测用于ICANS辅助诊断

对于CAR-T细胞输注后所有患者，CAR-T细胞治疗相关神经系统毒副反应管理中国专家共识建议运用CARTOX-10或ICE评分量表，进行每天2次神经系统评估。当患者出现ICANS的临床表现时，应及时增加评估次数，密切监测患者血常规、凝血功能、细胞因子水平等指标。

参考文献

[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤中国血液临床专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(4): 265-271.
[2] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞免疫治疗学组. 嵌合抗原受体T细胞治疗相关神经系统毒副反应管理中国专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(2): 96-101.
[3] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组. 嵌合抗原受体T细胞治疗成人急性B淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(2): 89-95.
[4] Siegler EL, Kenderian SS. Neurotoxicity and Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Insights Into Mechanisms and Novel Therapies[J]. Front Immunol. 2020, 11: 1973.
[5] Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells[J]. Biol Blood Marrow Transplant. 2019, 25(4): 625-638.

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