叶酸（Folate）的结构、性质、代谢及生理功能简介

叶酸化合物的营养作用在其化学结构被发现之前就已经被认识到，许多自然产生的化合物被命名，其功能现在已知是由于叶酸活性。这些自然产生的化合物被命名为威尔斯因子、维生素M、维生素Bc、诺莱特精华因子、因子U、肝脏干酪乳杆菌因子、酵母干酪乳杆菌因子和叶酸。1945年，Angier等发现肝脏L. casei因子的结构为N-(4-([(2-amino-4hydroxy-6-pteridyl)-methyl]amino)benzoyl}-glutamic acid，并建议将其命名为蝶酰谷氨酸（PGA）。随后证明，自然存在的形式都具有相似的核心结构，4-(2-amino-4-hydroxy-6-pteridyl)-methyl aminobenzoic acid与一个或多个谷氨酸偶联。叶酸（Folic acid）是Mitchell, Snell和Williams（1941）首先提出的一个术语，指的是从菠菜中提取的一种物质，它能刺激粪链球菌和干酪乳杆菌的生长。人们发现这种因子在树叶中含量丰富，因此被命名为叶酸（Folic acid）。这种物质与PGA具有相同的生物学特性。此后，叶酸（Folate）一词被广泛是与蝶酰谷氨酸功能和化学结构相似的一类化合物的统称，这些化合物的活性源于PGA自由基，而叶酸（Folic acid）一词仅用于指代PGA。

1. 叶酸的结构

图1. 叶酸（Folate）的结构

叶酸（Folate）分子的核心由杂环蝶呤结构组成，其第6位的甲基与对氨基苯甲酸和谷氨酸结合，形成蝶酰谷氨酸。蝶呤由嘧啶和吡嗪环（pteridine）组成，在第2位和第4位取代酮和氨基。叶酸可含有一个或多个谷氨酸，以γ肽键相联结。叶酸的结构因蝶呤环上的还原和取代以及谷氨酸链的长度而变化。

2. 叶酸的化学性质

环境因素包括光、温度、氧和pH值可能导致叶酸的相互转化或降解，从而导致其活性的不可逆丧失。活性叶酸中除了5-甲酰基四氢叶酸，其他均对氧气、阳光、高温高度敏感，易氧化释放出蝶啶和对氨基苯甲酰谷氨酸。在还原糖（特别是果糖）存在的情况下蝶酰谷氨酸和5-MTHF易发生糖基化，加速降解。

3. 叶酸的代谢

叶酸是水溶性B族维生素中的一种重要维生素，不能在哺乳动物细胞中合成，可通过饮食摄入或肠道菌群合成获得。膳食中叶酸主要以多谷氨酸叶酸形式存在。多谷氨酸叶酸不易被小肠直接吸收，须经小肠内壁上的酶水解为小分子的单谷氨酸叶酸后，才能被吸收。叶酸经小肠粘膜进入人体过程中，在二氢叶酸还原酶作用下还原成具有生理活性的四氢叶酸（THF）。四氢叶酸是体内生化反应中一碳单位的传递体。叶酸以携带一碳单位形成5-甲基四氢叶酸、5，10-亚甲基四氢叶酸等多种活性形式发挥生理作用。

单谷氨酸盐是叶酸在细胞膜上运输和血液循环的唯一形式，其中5-甲基四氢叶酸约占80%。血液中的单谷氨酸盐通过不同的过程被运送到细胞内，大部分被转运至肝脏，进入细胞后，通过合成酶作用重新转变成多谷氨酸衍生物贮存于肝脏，多谷氨酰化可防止叶酸因细胞外排而丢失。为维持血清叶酸水平，贮存于细胞中的多谷氨酸叶酸，又会水解为单谷氨酸叶酸后重新释放入血液，并与血浆蛋白相结合转运。

4. 叶酸的生理功能

叶酸介导各种生化反应所需的单碳单位的转移。它在S -腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成中起关键作用，SAM在几个甲基化反应中充当甲基供体，比如DNA、RNA和蛋白质的甲基化。DNA甲基化是基因表达、DNA稳定性、DNA完整性和突变的重要表观遗传决定因素。叶酸在DNA复制和修复所需的嘌呤和胸苷酸的从头合成中也起着重要作用。

4.1核苷酸生物合成

叶酸5,10-亚甲基THF、5,10-甲基THF和10-甲酰THF是DNA合成所必需的。在嘌呤的合成中，10甲酰基四氢叶酸给嘌呤环的碳原子2和8提供一个碳单位。亚甲基四氢叶酸在单磷酸脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化成单磷酸脱氧胸苷酸（dTMP）的过程中也起着至关重要的作用。该反应是胸苷唯一的新来源，也是哺乳动物DNA合成的限速步骤。因此，在快速复制细胞的组织中缺乏叶酸会导致DNA合成无效。例如，胸苷酸合成受损会增加dUTP与DNA的错误结合，从而产生链缺口，如果两个缺口横向出现在彼此的12个碱基内，则会发生链断裂，导致DNA不稳定并增加诱变。

4.2甲基化途径

5-MTHF为同型半胱氨酸再甲基化提供甲基，生成甲硫氨酸，甲硫氨酸再作为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的底物，SAM是甲基化反应的辅助因子和甲基供体，包括DNA、RNA、神经递质、脂质和蛋白质（如组蛋白）的甲基化。在捐献其甲基后，SAM被转化为S-腺苷型同型半胱氨酸（SAH）。SAM本身是MTHFR的有效抑制剂，当SAM高浓度存在时，MTHFR被抑制，5-MTHF合成减少，同型半胱氨酸再甲基化减少。缺乏叶酸时甲基化反应所需的一个碳基团可用性降低，从而导致同型半胱氨酸的积累。

参考文献

[1] Nazki FH, Sameer AS, Ganaie BA. Folate: metabolism, genes, polymorphisms and the associated diseases[J]. Gene, 2014,533(1): 11-20. 
[2] Wusigale, Li Liang. Folates: Stability and interaction with biological molecules[J].Journal of Agriculture and Food Research, 2020.
[3] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.[3] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.

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