糖类抗原72-4（CA72-4）用于临床诊断的局限性有哪些？如何突破？

糖类抗原72-4（Carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）又称肿瘤相关糖蛋白72（TAG-72），是一种与肿瘤相关的多形性上皮粘蛋白，分子量在220~400kDa之间。在胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌等人类腺癌中高表达，而在正常组织中表达量很低。血清CA72-4水平升高是诊断和预测相关癌症的有效指标。实验表明CA72-4预测卵巢癌患者3年内死亡的敏感性（SEN）高达80%。在胰腺癌和卵巢癌中，CA72-4的阳性率分别可达82%和64.3%。Yitian Xu等人2021年以“CA72-4”、“胃癌”、“肿瘤标志物”、“筛查/诊断”、“预测/预后”和“治疗”为关键词，检索2011年1月至2021年8月PubMed和CNKI数据库发表的相关文章。在过去十年中，关于CA72-4的出版物有一半与胃癌（GC）有关。GC在东亚发病率最高，在癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）等胃癌相关指标中，CA72-4与中国人群GC的关系最为密切。多项分析证明，CA72-4可能是诊断中国人群GC的最佳血清生物标志物，可用于胃癌患者的诊断及预后判断、胃癌高危患者的筛查、术前预测转移及术后预测肿瘤复发、手术效果评价、化疗耐药性测定。

CA72-4在胃癌诊断、预后、治疗中的应用

尽管CA72-4在早期GC筛查中存在局限性，但CA72-4在传统肿瘤标志物中诊断晚期GC的作用最为有效。血清CA72-4水平升高与相关癌症预后危险因素显著相关，可进一步评估癌症治疗有效性和可切除性。

1、提示癌前病变

早期发现癌前病变对于预防GC至关重要，CA72-4的高表达可能提示Hp感染、萎缩性胃炎、胃息肉/溃疡和萎缩性胃炎（GS）。建议将血清CA72-4水平检测与上消化道内镜检查结果相结合，对无症状GC患者进行早期筛查。

2、提示癌症转移及可切除性评估

CA72-4水平与TNM分期、组织学分级呈正相关，可用于预测GC细胞的侵袭和转移。例如：腹膜病变通常太小，无法通过影像学检测，因此CA72-4血清学检测可能比CT更适用于评估化疗反应。与CEA（18.6%）和CA19-9（36.3%）相比，CA72-4在诊断腹膜转移上显示出相对较高的SEN（44.9%）。血清CA72-4联合其他预测指标可作为评估是否存在腹膜转移的可切除性可靠指标。

3、评估疗效

伴有神经、血管、浆膜侵犯和淋巴转移的GC患者CA72-4更有可能升高，这意味着临床疗效较差。检测CA72-4前后的水平可以帮助临床医生评估化疗的疗效，及时调整治疗方案。此外，血清CA72-4水平也有可能反映免疫治疗的疗效。

4、预测癌症复发

对于接受根治性手术的GC患者，随访CA72-4水平通常用于预测肿瘤复发，提醒手术的长期结果。考虑到CA72-4的SEN较低，鼓励患者术后每次复查均检测CEA、CA19-9、AFP等多种肿瘤标志物，应用CA72-4的随访可能为特定人群的患者提供重要的应急处理时间。

CA72-4作为血清标志物的两大优势

1、非侵入性、非破坏性、实时监测肿瘤动态

上消化道内镜活检是诊断胃癌（GC）最常用和最可靠的方法，是诊断胃癌的金标准。但内窥镜检查无法监测GC动力学和药物敏感性，检验方法带有侵入性，患者需要麻醉，且价格昂贵。非侵入性血清肿瘤标志物可以在早期预测癌症的存在并监测实时肿瘤动态。

2、SEN和SPE高

CA72-4由于其较高的敏感性（SEN）和特异性（SPE），更常作为消化系统肿瘤的指标，特别是GC。来自中国研究的事后分析表明，当血清CA72-4单独用于GC诊断时，CA72-4的SEN和SPE分别为49%和96%，优于其他肿瘤标志物。与CA19-9和CEA相比，CA72-4的阳性率最高。

CA72-4作为血清标志物的局限性

血清学分子本身就存在单独诊断和监测疾病的局限性，CA72-4用于胃癌大规模筛查比用于诊断更为有限。CA72-4在肿瘤组织（胃癌、结直肠癌、卵巢癌等）中高表达，但在分泌期的子宫内膜、结肠移行粘膜等正常组织中也有高表达，使其表现为一定的假性GC检测呈阳性，尤其是经秋水仙碱的治疗的痛风患者。CA72-4的准确性差（后续检测结果阳性大多为阴性），导致进一步检查的医疗负担和医疗保健费用显著增加。

如何打破CA72-4在临床诊断中的局限性?

与其他生物标志物结合，选择合适的参考值，改进检测技术，确定风险阈值，可以提高CA72-4在临床癌症诊断中的灵敏度（SEN）和特异性（SPE）。

1、确立合理的cut-off值

使用CA72-4的正常cut-off值作来诊断GC，可能是造成GC诊断SEN低的主要原因。回顾性分析通过选择最佳cut-off值将CA72-4的SEN从33.0%提高到67.9%。通过逻辑回归分析和ROC曲线分析可确定CA72-4用于诊断GC的cut-off值。

2、确立阈值时综合考虑影响因素

cut-off值或风险阈值的确立，应考虑肿瘤分期、转移程度、检测方法等因素的一致性。不同国家地区应设置不同的CA72-4参考值，以提高GC的准确性，降低误诊率。

3、联合其他标志物

CA72-4在GC早期诊断中的SEN可以通过与其他生物标志物如CA19-9、CA125、CEA等的诊断组合得到有效提高。

4、选择具有高SEN的分析方法

选择高敏感的免疫分析方法也可以有效提高CA72-4的检测灵敏度。

参考文献

[1] Xu Y, Zhang P, Zhang K, et al. The application of CA72-4 in the diagnosis, prognosis, and treatment of gastric cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer[J]. 2021, 1876(2):188634.
[2] Shimada H, Noie T, Ohashi M, et al. Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: a systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(1): 26-33.